藥引打擊心臟病

Promising drug leads identified to combat heart disease
September 5, 2016
 University of California - San Diego

運用特殊的運算方法去分析蛋白質在他們轉動(gyrating)、擺動(bobbing)、蜷曲(weaving)時的行為，很快，取樣很多次只在幾毫秒內。UC San Diego 和 Monash University 的合作團隊發現了很有潛力的藥引(drug lead)，選擇性地去攻克心臟的疾病，泛從心律失常到心臟衰竭。

研究學者是用基於在 UC San Diego   San Diego Supercomputer Center (SDSC) 的 Gordon and Comet 超級電腦及 University of Texas at Austin    Texas Advanced Computing Center 的超級電腦去進行史無前例的蛋白質結構分析，用的是加速分子動力學(aMD)--較完整的分析特定蛋白質會經歷的形狀及狀況。


這計算能力是由美國國家科學基金會贊助的 Extreme Science and Engineering Discovery Environment (XSEDE) 資助，算是世界上頂尖的數位整合系統和服務的集合。

第一作者 Yinglong Miao 說道，Gordon， Comet 和 Stampede 超級電腦的能力使軟體有辦法在幾毫秒內模擬上百次複雜生物分子的行為。

雖然大部分很有效，現代的心臟病藥大部分作用於 M2-蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體(M2 mAChRs)，主要會減緩心跳及收縮強度，但可能會有些副作用。主要是因為 M2 mAChR 的正位結合位點(primary 'orthosteric' binding site)是很"保守的"(conserved)，而且還有至少四種亞型受體散佈於全身，可能會造成預期外的結果。

基於上述原因，藥物設計者就要尋找變構結合位點(allosteric binding site)，跟正位結合位點有所差別，更具指標性、代表性意義的受體形狀。主要是看那要的形狀去找尋最適合的位置。


研究同僚 J. Andrew McCammon 說道，變構結合位點通常具有很高的基因序列多樣性，因此，有了新的目標來研究選擇性療法。

特別的，藥物設計者已經展開大規模研究 G蛋白偶聯受體(GPCRs)的異構調節劑，一種很大的蛋白質受體類別。這種膜蛋白受體可以接收光、賀爾蒙、神經傳導物質，然後在人體內做出一連串的功能。

實際上，約莫1/2-1/3的藥物就是跟 GPCRs 結合，對付癌症、哮喘、精神分裂症、阿茲海默症、帕金森氏症及心臟病。

雖然許多 GPCR 藥物已經廣為流傳，其中也包含 M2 mAChR 藥物，但是都有些副作用，所有的那些藥物都是正位結合位點，所以就給很多動力給研發界去找尋變構結合位點去進行選擇性治療。

J. Andrew McCammon 也提及，這些藥物跟變構結合位點結合時，很難用傳統的高通量篩選(high-throughput screening)去分別。

進入加速分子動力學及超級運算的世界中。如最新的報告指出，稱為 Accelerated structure-based design，基於 G protein-coupled receptor 的變異調控器。他們從美國國家癌症研究所取得 38 個先導化合物樣本來研究其中的結合力和受體的靈活性，約有半數的化合物展現異構的行為在接下來的體外實驗，有 12 個對 M2 mAChR 有強烈的親和力。其中有兩個同時具有強烈親和力及選擇性。這劃時代的實驗由 Monash Institute of Pharmaceutical Sciences 協助研究。

研究員寫說，就我們所知，這是史無前例的成功分析分子結構來決定 GPCR 異構的特性，也使得此領域的研究有高度的前瞻性。接下來會交給 Monash Institute of Pharmaceutical Sciences
研究這些新分子結構特性的進階研究。